第9回国際骨形成不全症学会

(本学会は、2005年6月13-16日に、Joan C. Marini 医学博士とCathleen L. Raggio 医学博士が共同議長となって、米国マリーランド州アナポリスで開催された。なお、本学会の支援機関及び国際科学委員会の名簿は、英文資料を参照してください。会議事務局は、メリーランド州ベセスダのNIH。また、そのe-mailアドレスは、bem@mail.nih.gov です。)

会議1日(6月13日)目は、会議参加の登録等。2〜4日目(6月14〜16日)には、(T)「遺伝子・遺伝子型症状」(Genetics  Genotype-Phenotype)、(U)「生物物理学的な考察」(Biophysical Insights)、(V)「骨・細胞生物学」(Bone and Cell Biology)、(W)「マウス・モデルから得られた考察」(Insights from Murine Models)、(X)「整形外科」(Orthopedics)、(Y)「二リン(燐)関係」(Bisphosphonates)、(Z)「医学管理」(Medical Management)、([)「遺伝子細胞治療の将来展望」(Prospects for Gene and Cell Therapy)の8つのセッションが開かれ、報告者からそれぞれ15~25分の発表が行われた。なお、この間、ポスター展示も行われた模様である。
(以下では、2日目以降の各発表者の論題のみを翻訳しているが、OI(骨形成不全症)に関する専門用語については(小生が経済学の英語にしか通じていないために)的確な翻訳が困難だったので、仮訳的なものとなっている。従って、正確を期すためには、必ず英文表示を参考にされたい。また、報告者の発表要旨については、例外的に、OIの遺伝子分析で著名なPeter H. Byers氏の文章のみを例示的に翻訳した。各発表者の要旨は、Byers氏の発表と同様に、それぞれ簡潔に1ページに要約されているので、関心のあるテーマについて直接に英文要旨を参照されたい。なお、4日目の午前中に「OIにおける蝸牛(渦巻)管移植(Cochlear Implantation in Osteogenesis Imperfecta)」の発表を行ったミヤモト氏は、日系人の研究者と思われるので、専門用語その他会議の模様等については、同氏に連絡を取ることが有効のように思われる。同氏の連絡先は、本報告書の145ページS21にRichard T. Miyamoto: Department Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana 40262 USA と記載されている。)
翻訳担当者:北村歳治(e-mail address: t-kitamura@waseda.jp)

(仮訳)

I 遺伝子・遺伝子型症状(Genetics  Genotype-Phenotype)(2日目の6月14日(火)午前)

(1) Byers:「タイプ1コラーゲン遺伝子における結合部位の変異とそれがもたらす結果について」(Splice Site Mutations in Type 1 Collagen Genes and Their Outcomes)
(2) Barnes; 「タイプ1コラーゲンのCプロペプチド変異が細胞間マトリクスの成膜(剥離?)及び繊維形成に及ぼす影響について」(Effects of C-Propeptide Mutations in Type 1 Collagen on Extracellular Matrix Deposition and Fibrillogenesis)
(3) Marini: 「OI変異の集合体:致死的な領域はコラーゲン単量体及び源繊維における結合部位と整列化する問題について」(OI Mutation Consortium: Lethal Regions Align with Binding Sites in Collagen Monomer and Fabril)
(4) Brodsky: 「モデル・ペプチド類:OIコラーゲンの褶曲的な経路における変質(交替)の定義づけ」(Model Peptides: Defining the Alteration in the Folding Pathway of OI Collagens)
(5) Persikov: 「OIにおける糖による3重螺旋構造的なセル代替への不安定化と臨床的な重症との関係に関する検査」(Investigation of the Relationship between Triple-Helix Destabilization by Gly to Ser Substitutions and Clinical Severity in Osteogenesis Imperfecta)
(6) Di Lullo: 「タイプ1コラーゲン構造と機能の関係におけるミステリの解明:脆性骨は沈黙を打ち破る」(Unraveling the Mysteries of Type 1 Collagen Structure-Function Relationshgips: Brittle Bones Break the Silence)
(7) Reigle: 「タイプ1コラーゲンのアルファ2(1)鎖における致死的OIの変異多重的発生領域のタンパク質・糖の結合機能に関する探査(Probing the Priteoglycan-Binding Function of the Lethal OI Mutation-Rich Regions in the alpha2 (1) Chain of Type 1 Collagen)

U 生物物理学的な考察(Biophysical Insights) (14日(火)午前)

(1) Leikin: 「コラーゲンの3重螺旋の分域的な構造とOIにおけるその役割」(Domain Organization of Collagen Triple Helix and its Role in OI)
(2) Plotkinov: 「2次的高調波創出による画像化による微視的検査によって視覚化された正常と比正常(OI)のコラーゲン繊維に関する形態学的な比較」(Morphological Comparison of Normal and OI Collagen Fibers Visualized by Second Harmonic Generation Imaging Microscopy)
(3) Canuto: 「高解像度の磁性共振の画像化によるOI関連の表皮異常の特徴づけ」(Characterization of Skin Abnormalities Associated with Osteogenesis Imperfecta Via High-Resolution Magnetic Resonance Imaging)

V「骨・細胞生物学(Bone and Cell Biology)」(14日(火)午後)

(1) Rauch: 「OIにおける骨・細胞生物学:骨組織層」(Bone and Cell Biology in Osteogenesis Imperfecta: The Bone Tissue Level)
(2) Ashok: 「年配女性の前膠原質の相互作用はOIの変異部位とは異なる」(Chaperone-Procollagen Interactions Differ with Mutation Location in Osteogenesis Imperfecta)
(3) Osdoby: 「破骨細胞の補充現象、成長現象及び生存現象における骨細胞の相互作用」(Bone Cell Interactions in Osteoclast Recruitment, Development, and Survival)
(4) Zhang: 「オイム・マウスの骨芽細胞と破骨細胞の試験管内の共培養システムにおける増大破骨細胞の活動」(Incresed Osteoclast Activity in oim mouse Osteoblast/Osteoclast In Vitro Co-Culture System)
(5) Boskey: 「OIにおける異常なミネラル:コラーゲン及び非コラーゲン蛋白質がミネラルの特性にどのように影響するか」(The Abnormal Mineral in Osteogenesis Imperfecta: How Collagen and Noncollagenous Proteins Affect Mineral Properties)
(6) Forlio: 「BRTLIVネズミにおける表現型の変異性の研究のための微視的配列及び蛋白配列の利用」(Use of Microarray and Proteomics to Study the Phenotypic Variability in BRTLIV Mice)

W「マウス・モデルからの考察(Insights from Murine Models)」(3日目の14日(水)午前)

(1) Forlino: 「変異またはホモ接合性は脆性ネズミのOI表現型を変調させる」(Muturation or Homozygosity Modulates OI Phenotype in Brtl Mouse)
(2) McBride: 「Col1a2 G610Cネズミ:表現型の変異を伴って広範囲に見られる人のOI種類に基づく組込み型ネズミ・モデル」(Col1a2 G610C Mice: A Knock-In Mouse Model Based on a Large Human OI Kindred with Phenotype Variation)
(3) Kajajzic: 「Colla1の遺伝子導入ネズミを使ったOIの臨床学的アプローチのテスト」(Testing Therapeutic Approaches for Osteogenesis Imperfecta Using Col1a1 Transgenetic Mice)
(4) Aubin: 「SMPD3の欠損はネズミのOIの起因となる」(A Deletion in SMPD3 Causes Osteogenesis Imperfecta in the Mouse)
(5) Demetrakopoulos: 「可溶性muRANKがoimネズミ・モデルの骨折修復に与える影響」(Effects of Soluble muRANK on Fracture Healing in the oim Mouse Model)
(6) Morello: 「CRTAPは繊維性コラーゲンのプロリルの3-ヒドロキシル化(水酸化)に必須であり、その機能の喪失はネズミの重症の脊柱後側彎症と骨粗鬆の起因となる」(CRTAP is Required for Prolyl 3-Hidroxylation of Fibrillar Collagens and Loss of its Function Causes Severe Kyphoscoliosis and Osteoporosis in Mice)

V「整形外科(orthopedics)」(14日(水)午前)

(1) Raggio:「整形外科医とOI:進展と新たな課題」(Orthopaedist + OI: Advances or New Problems)
(2) Fassier:「Fassier-Duvalロッド(桿体芯)の経験:効果と併発症」(Experience with the Fassier-Duval Rod: Effectiveness and Complications)
(3) Pruijis:「ビスホスホネート(2燐酸基)がOIにおける整形外科的管理に与える影響」(The Influence of Bisphosphonates on Orthopedic Management in Osteogenesis Imperfecta)
(4) Marcdargent-Fassier:「OIにおける遊離基先端部の転移」(Radical Head Dislocation in Osteogenesis Imperfecta)

Y「二リン(燐)関係(Bisphosphonates)」(14日(水)午後)

(1) Glorieux:「OIにおけるビスホスホネート(2燐酸基)の療法:効能と安全性のアップデート」(Bisphosphonate Therapy in OI: Update on Efficacy and Safety)
(2) Whyte:「小児のためのビスホスホネート(2燐酸基)治療:毒性度の査定」(Bisphosphonate Treatment for Children: Assessing for Toxicity)
(3) Letocha:「タイプVとWのOIの小児におけるパミドロン酸の管理された試行は脊椎骨の増加を立証するがしかし短期的な機能改善を立証するものではない」(Controlled Trial of Pamidronate in Children with Type V and WOsteogenesis Imperfecta Confirms Vertebral Gains but Not Short-term Functional Improvement)
(4) Goldstein:「OIの表現型における生体メカニカル的な特徴づけ:脆性のWの査定とビスホスホネート(2燐酸基)療法の効果」(Biomechanical Characterization of the OI Phenotype: Evaluation of Brtl W and the Effect of Bisphosphonate Therapy)
(5) Uveges:「アレンドロネートは骨の増強をもたらすがタイプWのOIの脆性ネズミ・モデルにおける脆性あるいは石灰化を改善するものではない」(Alendronate Increases Bone Strength and Bone Volume But Fails to Improve Brittleness or Mineralization in BRTL Mouse Model for Type W Osteogenesis Imperfecta)
(6) Chevrel:「OIの成年患者において経口アレンドロネートが無機質密度に与える影響」(Effects of Oral Alendronate on Mineral Density in Adult Patients with Osteogenesis Imperfecta)
(7) Shapiro:「成人のOIにおけるビスホスホネート(2燐酸基)治療の結果」(Results of Bisphosphonate Treatment in Adult Osteogenesis Imperfecta)
(8) Malmgren:「ビスホスホネート(2燐酸基)療法が小児及び青年期のOI患者の出齦に与える効果」(Effect of Bisphosphonate Therepy on Tooth Eruption in Children and Adolescents with Osteogenesis Imperfecta)
(9) Astrom:「重症のOIの幼児に対する静脈注射によるパミドロン酸の治療」(Intravenous Pamidronate Treatment to Infants with Severe Form of Osteogenesis Imperfecta)

Z「医学管理(Medical Management)」(4日目の16日(水)午前)

(1) Engelbert:「小児期におけるOI:家族のハビリテーション戦略、役割及び適合」(Osteogenesis Imperfecta in Childhood:; Habilitation Strategies Regarding Family, Function and Fitness )
(2) Gerber:「診療所における技能:OIを持つ小児における理解の機能」(Technology in The Clinic: Understanding Function in Children with Osteogenesis Imperfecta)
(3) Kuurila-Svahn:「OIにおける聴覚の喪失:フィンランドでの密度調査」(Hearing Loss in OI  A Population Study in Finland)
(4) Miyamoto:「OIにおける蝸牛(渦巻)管移植(Cochlear Implantation in Osteogenesis Imperfecta)」
(5) Kovero:「OIにおける頭蓋基底の異常現象:54人の成人患者と108の成人防御事例の頭部(X線)規格写真の診査」(Skull Base Abnormalities in Osteogenesis Imperfecta  Cephalometric Evaluation of 54 Adult Patients and 108 Adult Controls)
(6) Flor-Cisneros:「OIの小児における肺機能の異常現象はOIタイプ及びコラーゲン変異の部位に連関している」(Pulmonary Function Abnormalities in Children with Osteogenesis Imperfecta Correlate with OI Type and Location of Collagen Mutation)

[ 「遺伝子細胞治療の将来展望(Prospects for Gene and Cell Therapy)」(16日(水)午後)

(1) Chamberlain:「間葉の基幹細胞におけるタイプTコラーゲン遺伝子の(対象となった)崩壊は正常なコラーゲンの特性を修復する」(Targeted Disruption of The Type I Collagen Genes in Mesenchymal Stem Cells Restores Properties of Normal Collagen)
(2) Davidson:「神経遺伝症の療法のためのRNAの干渉作用」(RNA Interference for Neurogenetic Disease Therapy)
(3) Wenstrup:「外生的に形質発現した多量体の自己切断的な槌形ボザイムは突然変異のコラーゲンを切断する」(Endogenously Expressed Multimeric Self-Cleaving Hammerhead Ribozymes Ablate Mutant Collagen)
(4) Niyibizi:「新生のOIネズミ(oim)に移植された骨髄抽出の骨原性細胞は生体内の骨形成に寄与」(Bone Marrow Derived Osteoprogenitors Transplanted into Neonatal Osteogenesis Imperfecta Mice (oim) Contribute to the Bone Formation in Vivo)

<例示的な翻訳>
SO1
Peter H. Byers (University of Washington) の「タイプIコラーゲン遺伝子における接合部位の変異とそれがもたらす結果について」(Splice Site Mutations in Type I Collagen Genes and Their Outcomes)
OI保持者の90%を少し上回る人々は、タイプIコラーゲン遺伝子COL1A1とCOL1A2の2つにおける変異を持っている。この変異のうち、20−25%のものは接合部位に生じているか接合に支障をきたすものであり、その臨床的な症状(outcomes)はOI症状の全体に及んでいる。遺伝子接合部位の変異は、(i)情報(構造)配列(exon)の飛越し(skipping)、(ii)介在配列(intron)の包含、あるいは(iii)結果として生ずるmRNA種属(species)における部分的な情報配列の喪失(exon loss)または介在配列の包含(intron inclusion)となりうる陰性的(cryptic)な遺伝子結合部位の動き(use)、につながりうるものである。これらのそれぞれのタイプの影響は、完成(mature)のmRNA種属が未完成(premature)の遺伝子暗号(codons)を含むか、あるいは単に内部構造的な配列(in-frame sequences)に挿入ないし排除をもたらしたか、に依存している。
COL1A1遺伝子における情報配列の飛越し (exon skipping)をもたらす変異は、当該情報配列が3’から情報配列13(3’ to exon13)である場合には、一般に致死的なものである。COL1A2遺伝子の場合、その発現(phenotype)は、情報配列の飛越し(exon skips)に応じて著しく変化している。陰性的な遺伝子結合部位の動きのために未完成の遺伝子暗号(premature termination codons)をもたらすCOL1A1遺伝子における接合部位の変異は、一般にマイルドなOIタイプの発現となっている。COL1A2遺伝子の場合、変異の異型接合体(heterozygotes)は、症状を表さない(asymptomatic)こともありうる。多くの場合、遺伝子結合部位の変異の症状は複雑であり、複数の結果が生じている。
上記の2つの遺伝子の分析から見ると、遺伝子結合部位の変異の症状は、乱調した遺伝子(wild-type gene)において変異した介在配列(altered intron)が取り除かれる程度(order)に応じて、少なくとも部分的には変化するように思われる。速やかに(rapidly)取り除かれる介在配列の変異は、一般に隣接の介在配列を飛び越すが、ゆっくりと(slowly)取り除かれる介在配列の変異は、通常、陰性的な遺伝子結合部位あるいは介在配列の停止(retention)という結果をもたらす。これらのmRNA種属が枠組み的な転移(frame shifts)ということにならない場合には、臨床的な症状は一般に幾分重症かあるいは重症であるが、しかし、枠組み的な転移とmRNAの意味のない崩壊(mRNA nonsense mediated decay)がその成果(product)の喪失となる場合には、その症状は軽易な(mild)なものである。現時点では、上記の2つの遺伝子の一部は、(配列の)位置づけが特定されている(mapped)ているが、関連する発現症状を伴った遺伝子における変異に関する最近の共同(研究)の蓄積は、(これからの)敏速な分析を促し、また、介在配列を取り除くことを決める遺伝子の一連の動きを理解することになりうるものである。(本成果は、一部、USPHS award AR41223に負っている。)